RNA + Wissen

Die RNA — Ein Multitalent in der Zelle

Um zu verstehen wie Lebewesen auf molekularer Ebene funktionieren, hat sich die Wissenschaft für viele Jahrzehnte stark auf die Erforschung der DNA (und ihrer Rolle als Trägerin des Erbguts, der Gene) und der Eiweisse (und ihrer Rolle als Bio-Bausteine und Bio-Katalysatoren) konzentriert. Ribonukleinsäuren – kurz RNAs – wurden hingegen lange Zeit eher stiefmütterlich behandelt.

Lange galt die RNA lediglich als «Botenmolekül», eine mobile Abschrift der DNA. Diese ist zwar notwendig um Eiweisse (in der Fachsprache «Proteine» genannt) gemäss der von der DNA definierten Gensequenz herzustellen, fristet aber darüberhinaus ein eher langweiliges Dasein in der Zelle. Heute ist unsere Sicht auf die RNA völlig verändert: Zahllose Erkenntnisse aus der Forschung haben dazu geführt, dass der RNA nun eine zentrale Rolle in einer Vielzahl wichtiger zellulärer Abläufe zugeschrieben wird. Unverändert wichtig ist selbstverständlich die Botenrolle der RNA. Aber RNA Moleküle übernehmen eine ganze Fülle weiterer lebenswichtiger Funktionen in der Zelle. Sie kommen in unterschiedlichsten Längen und Formen vor. Sie agieren als Boten, als Baupläne, als Gerüste zum Aufbau komplexer Strukturen, als Dolmetscher und als Biokatalysatoren für chemische Reaktionen. In vielen Viren erfüllt RNA sogar die Funktion, die wir sonst der DNA zuschreiben, d.h. die RNA trägt das virale Erbgut. Dass RNA ein solches Multitalent ist, liegt an ihrer enormen Flexibilität und an ihren spezifischen chemischen Eigenschaften. Und die Natur, in ihrem Erfindungsreichtum, hat sich dies zu Nutze gemacht und RNA Moleküle für eine Vielzahl biologischer Aufgaben ersonnen.

Auch wir können uns die Eigenschaften dieses Multitalents zu Nutze machen, als Werkzeug für die Forschung oder als therapeutisches Medikament in der Medizin. Ein Beispiel für die Anwendung als Werkzeug liefert die «Genschere» CRISPR, welche es erlaubt, Abschnitte im Erbgut gezielt zu verändern. RNA-Medikamente stehen noch in ihren Kinderschuhen, aber ihnen steht – so denken wir und viele andere – eine grosse Zukunft bevor. Ein Beispiel ist das in der Schweiz kürzlich zugelassene RNA-Medikament Spinraza®, das zur Behandlung einer seltenen Art von Muskelschwund, der Spinalen Muskeldystrophie, eingesetzt wird.

RNA als Bote, Bauplan und Dolmetscher

Seit mehr als einem halben Jahrhundert ist bekannt, dass Zellen sogenannte Boten RNAs (Englisch messenger RNAs oder kurz mRNAs) als «mobile Kopien» bestimmter DNA Abschnitte – der Gene – herstellen. Diese mRNAs dienen den Zellen als Bauplan für die  Herstellung von Proteine. Um diesen Bauplan lesen zu können, verwenden die Zellen eine hochkomplizierte molekular Maschine, welche in der Fachsprache «Ribosom» heisst. Ribosomen bestehen übrigens selbst auch aus speziellen RNA Molekülen und zahlreichen Proteinen (wir besprechen dies im nächsten Abschnitt). Ribosomen funktionieren als «molekulare Proteinfabriken», indem sie die Nukleinsäuresequenz der mRNAs ablesen und in die Sprache der Proteine übersetzen. Bei dieser Übersetzung übernimmt wiederum eine spezielle Art von RNAs (die sogenannten Transfer RNAs, kurz tRNAs) die Aufgabe eines Dolmetschers. tRNAs verstehen sowohl die Sprache der Ribonukleinsäuren wie auch die der Proteine. Sie besitzen eine sehr charakteristische Struktur und erkennen auf der Boten RNA die genetische Sprache sehr präzise und finden jeweils die dazu passenden Protein-Bausteine (in der Fachsprache werden diese Bausteine Aminosäuren genannt). Wie dieser komplizierte Prozess genau abläuft, kannst du hier nachlesen: Proteinsynthese

So spielen RNAs sowohl als Botenmoleküle wie auch als Baupläne und Dolmetscher eine sehr wichtige Rolle beim Abrufen und Umsetzen all der Informationen, die im Erbgut in Form von Genen gespeichert sind. Übrigens machen Boten RNAs nur etwa 5% der gesamten RNA einer Zelle aus. Etwa 15% aller RNAs einer Zelle sind tRNAs.

RNA Biokatalysatoren

RNAs können chemische Reaktionen katalysieren – dies wurde erstmals in den frühen 1980er Jahren beobachtet und war damals eine regelrechte Revolution. Denn man ging davon aus, dass katalytische Reaktionen in der Zelle ausschliesslich von bestimmten Proteinen, den Enzymen, durchgeführt werden können. RNAs, welche chemische Reaktionen katalysieren, werden «Ribozyme» genannt. Dieses Wort stammt aus einer Kombination der beiden Wörter Ribonukleinsäure und Enzym. Mittlerweile sind zahlreiche Ribozyme bekannt, und wir wissen, dass ohne sie viele Prozesse innerhalb der Zelle zum Stillstand kommen würden. Ein Beispiel dafür liefern die bereits oben erwähnten Ribosomen. Sie bestehen aus einer Kombination von Proteinen und ribosomaler RNA (rRNA). Interessanterweise sind es hauptsächlich die rRNAs, welche die katalytischen Aufgaben übernehmen. So katalysiert beispielsweise die sogenannte «28S rRNA» des Ribosoms während des Übersetzungsprozesses das Aneinanderfügen der einzelnen Protein-Bausteine (also der Aminosäuren) zur Proteinkette. Eine typische Zelle kann übrigens mehrere Millionen Ribosomen enthalten, von denen jedes wiederum mehrere rRNA Moleküle enthält. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die ribosomalen RNAs den Grossteil der RNA einer Zelle ausmachen, nämlich etwa 80%.

Die dunkle Materie des Genoms

Sowohl das Erbgut eines Wurms wie auch jenes eines Menschen besitzt etwa gleich viele Gene zum Abspeichern von Bauplänen für Eiweisse. Forscher gehen von etwas mehr als 20'000 Genen aus. Allerdings ist das gesamte Erbgut – das heisst: die Gesamtmenge der DNA Sequenz auf den Chromosomen pro Zellkern – beim Menschen etwa 33mal so gross wie beim Wurm! Wir wissen heute, dass der überwiegende Teil des menschlichen Erbguts (etwa 98%!) gar keine Information für die Protein-Herstellung enthält. Oder, anders gesagt: Im Prinzip werden nur etwa 2% des Erbguts benötigt, um die Baupläne für die Proteine zu speichern. Wofür besitzen wir also trotzdem eine so lange DNA in jeder Zelle? Warum macht sich die Natur die Mühe, so viel (und auf den ersten Blick «nutzlose») DNA von Generation zu Generation weiterzuvererben? Bei jeder Zellteilung ein 2 Meter langes DNA-Molekül zu kopieren ist ein erheblicher Aufwand und man kann davon ausgehen, dass dies wohl nicht unbegründet über Jahrtausende betrieben wird! Nun, diversen Studien zufolge nimmt der Anteil an sogenannter nicht-(Protein-)codierender DNA mit der Entwicklungsstufe (Komplexität) des Organismus zu, beispielsweise von einer simplen Hefezelle (wenig nicht-codierende DNA) zum obengenannten Wurm und zum Menschen und anderen Säugetieren (viel nicht-codierende DNA). Wir wissen heute, dass zwar nur ein kleiner Teil der menschlichen DNA in Boten RNAs abgeschrieben wird um anschliessend, wie oben beschrieben, in Proteine übersetzt zu werden. Allerdings wird auch ein Grossteil der übrigen DNA zu RNA Abschriften umgesetzt, ohne dass davon Proteine hergestellt werden. Die Funktionen vieler dieser sogenannten «nicht-codierenden RNAs» (ncRNAs) bleibt bis heute ein Rätsel. Die Vielfalt der ncRNAs scheint fast grenzenlos, sowohl bezüglich ihrer Längen und Strukturen, wie auch ihrer Funktionen. So können ncRNAs sehr kurz sein – manchmal gerade einige wenige Nukleotide – aber oft auch mehrere tausend Nukleotide umfassen. Sie können als Einzelstrang, Doppelstrang und in vielen anderen komplexen Strukturen vorkommen. Innerhalb der Zelle gibt es solche ncRNAs, die nach ihrer Herstellung im Zellkern bleiben, während andere wiederum gezielt ins Zytoplasma oder zu anderen Organellen transportiert werden. Beispiele für ncRNAs mit bekannten Funktionen sind die bereits erwähnten rRNAs und tRNAs. Eine weitere wichtige Familie von ncRNAs sind die sogenannten «kleinen ncRNAs». Hierbei handelt es sich um eine ganze Gruppe von RNA Molekülen, die allesamt eine Länge von ungefähr 20-30 Nukleotiden aufweisen und die unter anderem eine wesentliche Rolle in der Kontrolle der Stabilität von mRNAs haben. Die Forschung an ncRNAs wird zur Zeit von vielen Labors weltweit sehr aktiv betrieben. Dies hat in den letzten Jahren zur Entdeckung unzähliger weiterer sogenannter «langer ncRNAs» (lncRNAs) geführt. Während für die meisten lncRNAs die Funktion noch nicht entschlüsselt ist, gibt es Einzelfälle, bei denen eine Rolle in der Embryonalentwicklung oder in der Entstehung von Krebs entschlüsselt werden konnte.

RNA als Erbgut

In allen uns bekannten Zellen wird die genetische Information dauerhaft auf der DNA gespeichert. Bei Viren kann dies anders sein. Viren sind keine Lebewesen im klassischen Sinne denn sie sind selbst keine eigenständigen Zellen sondern für ihre Vermehrung immer auf eine Wirtszelle angewiesen. Nichtsdestotrotz besitzen auch Viren einen Bauplan in Form von Nukleinsäuren, der für ihre Vermehrung in der Wirtszelle notwendig ist. Interessanterweise verwendet die Mehrheit aller Viren RNA als Datenspeicher. Diese Viren werden RNA-Viren genannt. In unserem Alltag begegnen wir abertausenden RNA-Viren. Krankheiten wie beispielsweise die Grippe, Masern, Hepatitis C, Ebola, Tollwut, oder die Kinderlähmung werden alle durch RNA-Viren verursacht und übertragen.

RNA Stabilität und weshalb unsere Zellen nicht aus allen Nähten platzen

In diesem Abschnitt weisen wir auf ein Thema hin, das für alle obengenannten Eigenschaften des Multitalents RNA wichtig ist, nämlich die Frage nach der Stabilität der RNA Moleküle. Wir haben bislang unser Augenmerk hauptsächlich darauf gelegt, wie die RNA hergestellt wird, nämlich als Kopie – genannt Transkript – der DNA Sequenz. Die Anzahl solcher RNA Transkripte, die eine Zelle aufweist, hängt aber nicht nur von ihrer Herstellung ab, sondern auch davon, wie schnell sie wieder abgebaut werden. Dass ein solcher Abbau notwendig ist leuchtet ein, denn sonst würde die Zelle schnell aus allen Nähten platzen! Wir wissen heute, dass Zellen eine ganze Maschinerie von Enzymen besitzt, die sich um den RNA Abbau kümmert. Man nennt solche Enzyme Nukleasen, und welche RNA wann und von welcher Nuklease zerstört wird ist ein gut eingespielter Prozess in der Zelle – nichts wird dem Zufall überlassen! Dabei sind die Signale, welche vor Abbau schützen oder diesen fördern, meist in der RNA Sequenz selbst enthalten. Solche Signale können beispielsweise vor der Abbaumaschinerie abschirmen oder diese anziehen. Wir wissen heute, dass RNAs stark unterschiedliche Lebensdauern in der Zelle aufweisen können. Typischerweise handelt es sich um Zeitspannen von nur einigen Minuten bis zu mehreren Stunden und Tagen, die zwischen RNA Herstellung und Abbau vergehen.

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